Die Wirksamkeit von Oxaliplatin bei fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom kann durch Mutationen beeinträchtigt werden. Holländische Forscher identifizierten jetzt zwei Gen-Varianten, die mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben assoziiert sind.

Die Wirksamkeit von Oxaliplatin beruht auf der Tumor-DNA-Platinierung und der Bildung von Platin/DNA-Quervernetzungen. Die Folgen dieser Prozesse sind für die Zelle in der Regel letal. Allerdings ermöglichen bestimmte genetische Polymorphismen eine DNA-Reparatur nach Oxaliplatin-Exposition. Sie können die Wirkung reduzieren oder sogar zu Resistenzen führen. Um mögliche Gen-Polymorphismen, die mit Oxaliplatin-Effektivität und -Toxizität korrelieren, zu identifizieren, wurde die Stammzell-DNA der Patienten des Oxaliplatin-Arms der CAIRO-Studie – einer großen randomisierten holländischen Studie, die verschiedene Chemotherapie-Schemata beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom verglich – mit einem DNA-Chip auf Nukleotid-Mutationen getestet.

Bei 91 Patienten mit fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen wurden insgesamt 81 Einzelnukleotid-Mutationen von 46 Genen untersucht. Die statistische Analyse ergab, dass zwei homozygote Mutationen

• die Mutation rs1801516 des Ataxia-Teleangioectasia-Gens [ATM rs1801516]
• und die Mutation rs1047768 des Cross-Complementing-Gens [ERCS5 rs1047768]

mit einem statistisch signifikant verkürzten progressionsfreien Überleben im Vergleich zu den Patienten mit den Wildtyp-Genen assoziiert waren. Signifikante Zusammenhänge mit der Gesamtüberlebensdauer oder der Toxizität wurden nicht nachgewiesen.

Frühere genetische Untersuchungen bei Tumorpatienten lieferten wegen fehlender Korrektur für Mehrfachtestungen häufig falsch positive Ergebnisse, erklären die Autoren. In dieser Studie wurde die Signifikanzschwelle mit p < 0,01 sehr hoch angesetzt. Bei dieser Signifikanzschwelle besteht jedoch wegen der relativ geringen Fallzahl die Gefahr falsch negativer Ergebnisse. Um weitere Gene, die mit der Oxalipatin-Wirksamkeit und -Sicherheit (vor allem mit Gesamtüberleben und Toxizität) assoziiert sind, zu identifizieren werden größere Kohorten-Studien benötigt.

Quelle: Kweekel DM, et al. Explorative study to identify novel candidate genes related to oxaliplatin efficacy and toxicity using DNA repair array. British Journal of Cancer 2009; 101: 357-362