NSCLC-Patienten mit niedriger RRM1- und ERCC1-Protein-Expression sprechen besser auf die Standardchemotherapie an als Patienten mit hoher Expression. Die niedrige Proteinexpression korreliert jedoch nicht mit einer signifikant verlängerten Überlebensdauer.

Die Proteine ERCC1 und RRM1 sind an DNA-Synthese und –Reparatur beteiligt und beeinflussen die Wirksamkeit von Platinverbindungen und Gemcitabin. ERCC1 ist mit der Platinzytotoxizität assoziiert, während RRM1, ein Teil der Ribonucleotid-Reduktase, die molekulare Zielstruktur von Gemcitabin ist.

Eine US-amerikanische Phase III-Studie randomisierte 170 Patienten mit fortgeschrittenen, nicht kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) und mäßigem Allgemeinzustand (Performance-Status: 2) zu Gemcitabin plus Carboplatin oder Gemcitabin allein. Die mediane Überlebensdauer unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant (Kombination: 6,7 Monate; nur Gemcitabin: 5,1 Monaten; p = 0,24). Allerdings war die Ansprechrate der Kombinationsgruppe signifikant höher (21,1 % vs. 6,3 %; p = 0,01).

Bei 69 Patienten konnten die RRM1- und bei 65 die ERCC1-Expression im Tumor analysiert werden. Die RRM1-Werte lagen im Bereich von 5,3 bis 105,6 (median: 34,1), ERCC1 schwankte zwischen 5,2 und 157,3 (median: 46,7). Der Tumor sprach umso besser auf die Behandlung an, je niedriger RRM1 war (r = - 0,41; p = 0,001). Das gleiche galt für ERCC1 (r = -0,39, p = 0,003). Die RRM1- und ERCC1-Werte korrelierten signifikant positiv miteinander (r = 0,36; p = 0,003). Bei 38 der 42 Patienten mit vorausgesagter Reduktion der Tumorgröße (anhand von RRM1- und ERCC1-Werten und Therapiearm) nahm die Tumorgröße tatsächlich ab (positiver Vorhersagewert: 0,90), während 6 der 13 Tumore mit prognostiziertem Wachstum unter der Therapie tatsächlich größer wurden (negativer Vorhersagewert: 0,46).

Der RRM1- und ERCC1-Einfluss unterschied sich in der Gemcitabin/Carboplatin- und Gemcitabin-Gruppe nicht signifikant. In der Gemcitabin-Gruppe war jedoch die RRM1-Ansprechkurve steiler als die ERCC1-Kurve (0,47 vs. 0,34). Dieser Unterschied war in der Kombinationsgruppe weniger deutlich (0,35 für RRM1 vs. 0,29 für ERCC1).

Die Unterschiede beim Gesamtüberleben verfehlten die statistische Signifikanz. Patienten mit RRM1-Werten unter 32,1 hatten eine mediane Überlebensdauer von 8,2 Monaten (n = 30) verglichen mit 5,6 Monaten bei Werten über 32,1 (n = 39; p = 0,16), während die 46 Patienten mit ERCC1-Werten unter 65,0 median 6,8 Monate und die 19 Patienten mit höheren Werten median noch 3,4 Monate lebten (p = 0,19). Beim progressionsfreien Überleben gab es ebenfalls einen Trend zugunsten der niedrigeren Expression aber keine statistisch signifikanten Unterschiede (RRM1: 4,0 vs. 3,0 Monate; ERCC1: 3,6 vs. 2,9 Monate).

Die Autoren schlussfolgern, dass die Bestimmung von RRM1 und ERCC1 in der allgemeinen Routine bei etwa der Hälfte der Patienten ohne zusätzliche Belastung durchführbar ist. Um den prädiktiven Wert der beiden Parameter definitiv beurteilen zu können, ist jedoch eine Validierung in größeren prospektiven Studien erforderlich.

Quelle: Reynolds C, et al. Randomized Phase III trial of gemcitabinebased chemotherapy with in situ RRM1 and ERCC1 protein levels for response prediction in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5808-5815