Obwohl sich Brust- und Prostatakrebs in verschiedenen Organen mit sehr unterschiedlichen Funktionen entwickeln, weisen beide Tumore viele Gemeinsamkeiten auf: Ihr Wachstum ist hormonabhängig, die Progression lässt sich durch Hormonentzug verzögern und bei beiden spielen sowohl Östrogene als auch Androgene eine wichtige Rolle. Diese Zusammenhänge lassen sich für die Entwicklung neuer Therapien nutzen.

Die Kastration und die Ovariektomie waren wichtige Fortschritte bei der Behandlung von Prostata- und Mammakarzinomen. Mit diesen Verfahren werden den Tumoren ihre Hauptwachstumsfaktoren, die Androgene bzw. die Östrogene, entzogen. Später führte die Entdeckung von Androgen- und Östrogenrezeptoren sowie verschiedener Schlüsselenzyme zu vielen weiteren Therapieansätzen, die entweder Rezeptoren blockieren oder Enzyme der Steroidhormon-Synthese hemmen.

Östrogene fördern Mamma- und Prostatakarzinom

Männer und Frauen synthetisieren sowohl Androgene als auch Östrogene und diese Sexualhormone spielen beide bei Mamma- und Prostatakarzinomen eine wichtige Rolle. Die Östrogenwirkung erfolgt über zwei Rezeptortypen, den α- und den β-Östrogenrezeptor. α-Rezeptor-Antagonisten wie z.B. Tamoxifen vermindern die Östrogenwirkung und damit das Brustkrebswachstum durch Blockade des α-Rezeptors. Da die α-Rezeptoren auch bei Prostatakarzinomen unerwünschte Östrogenwirkungen wie Entzündung undMalignitätsentwicklung vermitteln, werden α-Östrogenrezeptor-Antagonisten aktuell in Prostatakarzinom-Prophylaxestudien untersucht.

Die Aktivierung der β-Östrogenrezeptoren hat dagegen proapoptische und antiproliferative Effekte – beides ist bei Mamma- und Prostatakarzinom erwünscht. Aktuell werden β-Östrogenrezeptor-Agonisten zur Behandlung hormonresistenter Prostatakarzinome entwickelt. Eine weitere, noch effektivere Option für das Prostatakarzinom könnte die Dreifach-Kombination von α-Rezeptor-Antagonisten, β-Rezeptoragonisten und Androgenrezeptoren-Antagonisten sein.

Androgene gegen Brustkrebs

So wie Östrogene das Prostatakarzinomwachstum via β-Östrogenrezeptoren hemmen, scheinen auch die Androgene eine starke antiproliferative Wirkung beim Brustkrebs zu haben. Das Androgen Fluoxymesteron hat beispielsweise beim Brustkrebs einen vergleichbaren Effekt wie das Anti-Östrogen Tamoxifen. Für einen starken protektiven Androgen-Effekt sprechen auch die Zusammenhänge zwischen Verlust der Androgenrezeptor-Expression und Brustkrebs-Metastasierung sowie zwischen niedriger Androgen-Rezeptor-Expression und schlechter Prognose.

Die Rollen der Androgenrezeptoren beim Brustkrebs und der Östrogenrezeptoren beim Prostatakarzinom sind sehr komplex. Bei Störung der Androgen/Östrogen-Balance verändert sich die Expression von Androgen- und Östrogenrezeptoren und die direkte Wirkung von Androgenen und Östrogenen auf diese veränderten Rezeptoren könnte einer der Schlüsselmechanismen sein, die zur Krankheitsprogression führen.

Intratumorale Hormonbildung bremst moderne Therapie aus

Kommt es trotz sehr niedriger Androgenspiegel zur Prostatakarzinom-Progression, liegt oft kein androgenresistenter Tumor vor, sondern das Karzinom hat Mechanismen entwickelt, die dem Androgenmangel entgegenwirken – beispielsweise durch intratumorale Androgenbildung. Dieser Mechanismus ist so effektiv, dass trotz Androgen-Blutspiegel auf Kastraten-Nivau im Tumor ähnliche Spiegel wie bei Nicht-Kastraten gemessen werden. Auch im Brustkrebsgewebe können die Östradiolspiegel bis zu zehnmal so hoch sein wie im Serum postmenopausaler Frauen.

Die intratumorale Steroidhormon-Synthese lässt sich bei Brustkrebspatientinnen durch Aromatasehemmer blockieren. Diese Therapie ist mindestens so wirksam wie Tamoxifen und hat zur Entwicklung ähnlicher Wirkstoffe, die beim Prostatakarzinom die intratumorale Androgensynthese blockieren, geführt. Eine dieser Substanzen, Abirateron, hemmt durch Blockade von 17α-Hydroxylase und CYP17A1 die Bildung zahlreicher Steroidhormone inklusive Androgenen und Östradiol. In frühen klinischen Studien sprach etwa die Hälfte der Patienten mit fortgeschrittenen, „kastrationsresistenten“ Prostatakarzinomen auf Abirateron an.

Das ultimative Ziel dieser Forschungen ist es, zwei Fragen zu lösen: Warum sind Steroidhormone einerseits für die Karzinomentwicklung erforderlich und wie schaffen es die Tumore andererseits, Mechanismen zu entwickeln, die zum Versagen der konventionellen Hormontherapie führen und das weitere Karzinomwachstum ermöglichen? Das volle Verständnis der hormonellen Zusammenhänge bei Mamma- und Prostatakarzinom wird die Entwicklung wichtiger neuer Therapiestrategien ermöglichen.

Quelle: Risbridger GP, et al. Breast and prostate cancer: more similar than different. Nature Reviews 2010; 10: 205-212