Durch Blockade der DNA-Reparatur wirken PARP-Inhibitoren gezielt bei BRCA-assoziierten Karzinomen und steigern bei anderen Malignomen die Effektivität der Zytostatika-Therapie. Aktuelle klinische Studien sprechen dafür, dass die neue Substanzklasse die Krebstherapie ein großes Stück voran bringen wird.

Die Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARPs) spielen bei der Reparatur von DNA-Basenschäden und DNA-Einzelstrangbrüchen eine wichtige Rolle. Die durch diese Enzyme katalysierten Reaktionen führen zur Bildung von langen, negativ geladenen verzweigten Polymeren, die DNA-Bruchstellen vor weiterer Degradation schützen und die Bereitstellung von Enzymen für die Basenexzisionsreparatur fördern. Obwohl die Existenz der PARPs bereits seit 1963 bekannt ist, werden erst seit kurzem Arzneimittel entwickelt, die diese Enzyme gezielt hemmen. Experimentell war die PARP-Hemmung in Zellen mit BRCA-Defekten ein Lethalfaktor und durch Blockade der DNA-Reparatur in geschädigten Malignomzellen steigerten diese Substanzen die Wirksamkeit von Zytostatika.

Zwei PARP-Inhibitoren in klinischen Studien erfolgreich

Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung der PARP-Inhibitoren Olaparib und BSI-201. Beide befinden sich aktuell in der Phase II und Phase III der klinischen Entwicklung. Olaparib wird bei BRCA-assoziierten Malignomen untersucht, BSI-201 in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien.

Die bisher einzige publizierte Phase II-Studie mit Olaparib schloss 54 Brustkrebspatientinnen mit BRCA-Mutationen in fortgeschrittenen Stadien ein.

• Nach median drei Chemotherapien der metastasierten Erkrankung erhielten die Frauen Olaparib nicht randomisiert in zwei verschiedenen oralen Dosierungen: 400 mg oder 100 mg zweimal täglich.
• Die 400 mg-Dosis führte zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 5,7 Monaten, die 100 mg-Dosis zu 3,8 Monaten.
• Eine weitere Phase II-Studie demonstrierte eine vergleichbare Olaparib-Wirksamkeit beim BRCA-assoziiertem Ovarialkarzinom.

Beide Studien unterstützen die Hypothese, dass die PARP-Hemmung eine effektive Behandlung von Karzinomen mit defekten DNA-Reparaturmechanismen ist.

Dreifach negativer Brustkrebs: BSI-201 verdoppelt progressionsfreies Überleben

BSI-201, ein intravenöser PARP-Inhibitor, wurde in einer Phase Ib-Studie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren zusammen mit Topotecan, Gemcitabin, Temozolamid und Carboplatin/Paclitaxel untersucht.

Die Substanz war gut verträglich und zeigte klinische Aktivität. In der folgenden Phase II-Studie, die 120 Patientinnen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs einschloss, verbesserte die Kombination BSI-201 plus Gemcitabin/Carboplatin (n = 57) in der Interimanalyse (116 auswertbare Patientinnen) im Vergleich zu Gemcitabin/Carboplatin (n = 59) allein das progressionsfreie Überleben (6,9 Monate versus 3,3 Monate, p < 0,0001) und das Gesamtüberleben (9,2 Monate versus 5,7 Monate; p = 0,0005) statistisch signifikant.

Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen in vergleichbarer Häufigkeit auf. Außerdem waren in der Kombinationsgruppe die klinische Benefitrate (62 % versus 21 %) und die objektive Ansprechrate (48 % versus 16 %) höher. Eine Phase III-Studie mit BSI-201 läuft zurzeit.

Die vorliegenden Studienergebnisse bestätigen die Erwartung, dass PARP-Inhibitoren bei BRCA-assoziierten Malignomen erfolgreich eingesetzt werden können. Außerdem verstärken sie die Wirksamkeit traditioneller Zytostatika.

Quelle: Comen EA, et al. Inhibition of poly(ADP)-ribose as a therapeutic strategy for breast cancer. Oncology (Williston Park) 2010; 24: 55-62